Un écart de dix mille contre un
Au repos, l’intérieur d’un neurone ne renferme que très peu de calcium libre, une quantité qui se chiffre en nanomoles par litre. Le liquide qui baigne la cellule atteint au contraire des valeurs de l’ordre de la millimole. Cet écart n’a rien d’accidentel, il est entretenu sans interruption : des pompes de la membrane cellulaire (PMCA), des échangeurs qui troquent le calcium contre du sodium (NCX) et des réserves du réticulum endoplasmique chassent continuellement l’ion hors du cytoplasme.
Ce dénivelé abrupt a un intérêt concret. Qu’un canal s’ouvre, et quelques milliers d’ions suffisent à multiplier la valeur tout près du pore. Un événement minuscule se change ainsi en un signal bien lisible.
| Compartiment | Valeur habituelle | Commentaire |
|---|---|---|
| Cytoplasme au repos | 50–100 nmol/l | maintenu bas par les pompes et des protéines de liaison |
| Plasma sanguin, fraction ionisée | 1,1–1,3 mmol/l | tenu dans d’étroites limites par des hormones |
| Liquide céphalorachidien | environ 1,0–1,2 mmol/l | baigne les synapses du cerveau |
| Au ras d’un pore ouvert | 10–100 µmol/l, voire davantage | durant une fraction de milliseconde seulement |
D’où vient le calcium du sang
Le calcium ionisé du sang ne varie guère d’une heure à l’autre de la journée. La parathormone et le calcitriol accordent entre elles l’absorption par l’intestin, l’élimination par le rein et le recours aux réserves de l’organisme. C’est l’alimentation qui assure le réapprovisionnement. Pour l’adulte, le Règlement (UE) n° 1169/2011 retient une valeur de référence de 800 mg par jour.
| Portion consommée | Apport en calcium, chiffre rond |
|---|---|
| Emmental, 30 g | env. 310 mg |
| Lait, 200 ml | env. 240 mg |
| Chou kale cuit, 150 g | env. 200 mg |
| Eau minérale à plus de 150 mg/l, 0,5 l | 75 mg au minimum |
Pores de canaux de la zone active
On nomme zone active la portion de la terminaison où les vésicules de messager attendent, prêtes à servir. La microscopie électronique y révèle un maillage serré de protéines dans lequel les canaux calciques sont enchâssés. Ils font partie de la famille des canaux dépendants du voltage et s’ouvrent dès que la membrane se dépolarise.
Cav2.1 et Cav2.2 côte à côte
Les pharmacologues ont d’abord distingué les types de canaux grâce à des toxines : l’oméga-agatoxine, tirée du venin d’une araignée tisseuse d’entonnoirs, bloque le type P/Q (Cav2.1), et l’oméga-conotoxine d’un cône marin bloque le type N (Cav2.2). Beaucoup de synapses cérébrales emploient les deux variantes ensemble, chacune selon un dosage qui lui est propre. Un troisième type, Cav2.3 ou type R, fournit une part plus modeste dans certaines terminaisons.
Ce qui tient le canal à sa place
La répartition des canaux ne doit rien au hasard. Des protéines d’échafaudage, comme RIM et la protéine qui se lie à RIM, les maintiennent à quelques dizaines de nanomètres des points d’amarrage des vésicules. Chez l’animal de laboratoire dépourvu de RIM, les canaux s’en écartent et la libération perd en fiabilité.
Capteur et machinerie de fusion
Le calcium contribue à une neurotransmission normale.
Conformément au Règlement (UE) n° 432/2012Deux domaines C2, cinq sites de fixation
La synaptotagmine-1 franchit la membrane de la vésicule par un court segment ; l’essentiel de la molécule s’avance dans le cytoplasme. Là se trouvent deux modules repliés, C2A et C2B. Lorsque le calcium s’y fixe, des boucles de ces modules s’enfoncent dans la couche lipidique de la membrane cellulaire et la courbent légèrement. Des travaux sur la souris issus du laboratoire de Thomas Südhof l’ont montré en 1994 : sans synaptotagmine-1, la libération rapide et synchrone fait largement défaut, alors qu’une libération plus lente et éparse subsiste.
Synaptobrévine, syntaxine-1 et SNAP-25
Ces trois protéines composent le complexe SNARE. Leurs longues hélices, parties de la vésicule et de la membrane cellulaire, s’enroulent les unes dans les autres à la manière d’une fermeture éclair. La complexine fige l’état à demi refermé, tandis que Munc18 et Munc13 disposent les partenaires à l’avance. Le poids de ce faisceau s’est révélé à travers des toxines bactériennes : les toxines tétanique et botulique coupent certaines protéines SNARE et interrompent de ce fait la libération.
Le calcium contribue à une neurotransmission normale. Conformément au Règlement (UE) n° 432/2012. Cette allégation décrit une fonction normale du corps à laquelle le calcium prend part. Elle n’affirme nullement qu’un apport accru modifierait cette fonction, et elle ne vise aucune maladie.
Compter en nanomètres : micro- et nanodomaines
Dans le cytoplasme, le calcium est aussitôt capté par des protéines et évacué ; une valeur élevée reste donc cantonnée à un minuscule nuage autour du pore. En 1992, Rodolfo Llinás, Mutsuyuki Sugimori et Robert Silver ont rendu ces zones visibles dans la synapse du calmar grâce à une protéine émettrice de lumière, et les ont baptisées microdomaines.
Deux pièges à calcium mis en regard
Deux molécules de synthèse capables de lier le calcium donnent une indication élégante sur la distance. L’EGTA capture l’ion lentement, le BAPTA très vite. En 1991, Elis Adler, George Augustine et leurs collègues ont injecté l’une puis l’autre dans la terminaison du calmar : seul le BAPTA a freiné nettement la libération. Il s’ensuit que le capteur doit être si proche du pore qu’un piège lent arrive trop tard, soit, d’après les estimations actuelles, entre 10 et 100 nanomètres dans bien des synapses.
| Préparation | Distance estimée | Indice expérimental |
|---|---|---|
| Synapse géante du calmar | très serrée | EGTA presque sans effet, BAPTA inhibiteur |
| Calice de Held, animal jeune | plutôt lâche, au-delà de 50 nm parfois | EGTA nettement inhibiteur |
| Calice de Held, animal adulte | plus serrée que chez le jeune | sensibilité à l’EGTA en recul |
| Cellules en panier de l’hippocampe | environ 10–20 nm | couplage de type nanodomaine |
Jalons de la recherche depuis 1952
Le savoir sur le calcium à la synapse s’est construit par paliers, souvent sous l’impulsion d’une préparation inédite ou d’une nouvelle technique de mesure.
| Année | Constat | Chercheurs |
|---|---|---|
| 1952 | potentiels miniatures spontanés à la plaque motrice, lus comme des paquets de messager | Fatt, Katz |
| 1967 | le calcium n’agit que s’il est présent pendant la dépolarisation | Katz, Miledi |
| 1967 | la libération croît à peu près selon la puissance quatre du calcium extérieur | Dodge, Rahamimoff |
| 1970 | prix Nobel pour des travaux sur la transmission chimique | Katz, von Euler, Axelrod |
| 1990 | clonage de la synaptotagmine | Perin, Südhof et coll. |
| 1993 | hypothèse SNARE de la fusion membranaire | Söllner, Rothman et coll. |
| 2013 | prix Nobel pour le trafic des vésicules dans les cellules | Rothman, Schekman, Südhof |
Depuis les années 2010, des structures cristallines montrent comment synaptotagmine, complexine et complexe SNARE s’ajustent les uns aux autres. La question de départ de Katz et Miledi, à savoir le moment exact où le calcium doit être là, peut ainsi être ramenée à l’échelle de quelques acides aminés.
Points soulevés
Le calcium du sérum dépend-il du dernier repas ?
À peine. Des hormones maintiennent la fraction ionisée dans une bande étroite, que l’on sorte de table ou non. Ce que la nourriture apporte, le corps l’équilibre par l’absorption, l’élimination et ses réserves.
Pourquoi l’allégation européenne nomme-t-elle le calcium mais pas le sodium ?
Les allégations de santé sont examinées puis autorisées nutriment par nutriment. Pour le passage du signal d’un neurone à l’autre, le Règlement (UE) n° 432/2012 comporte le libellé propre au calcium ; les autres ions y apparaissent avec des allégations distinctes, rédigées autrement, ou n’y apparaissent pas.
Le cahier peut-il remplacer un manuel de neurophysiologie ?
Telle n’est pas sa vocation. Il isole un seul mécanisme et le rend accessible à tous. Pour creuser davantage, le cahier indique les publications originales sur lesquelles reposent ses sections.
Sous quelle forme le cahier arrive-t-il ?
En fichier PDF. Une fois le paiement reçu, un e-mail vous transmet un lien pour télécharger le fichier, lisible ensuite sur autant de vos appareils que vous le voulez.