Ein Gefälle von zehntausend zu eins
Im Ruhezustand liegt im Zellinneren einer Nervenzelle nur sehr wenig freies Calcium vor, gemessen in Nanomol pro Liter. Die Flüssigkeit rund um die Zelle enthält dagegen Werte im Millimolbereich. Dieser Unterschied ist kein Zufall, sondern wird laufend aufrechterhalten: Pumpen in der Zellmembran (PMCA), Austauscher, die Calcium gegen Natrium tauschen (NCX), und Speicher im endoplasmatischen Retikulum schaffen das Ion fortwährend aus dem Zellplasma hinaus.
Das steile Gefälle hat einen praktischen Nutzen. Öffnet sich ein Kanal, reichen schon wenige tausend Ionen, um den Wert in unmittelbarer Nähe der Pore um ein Vielfaches ansteigen zu lassen. Ein kleines Ereignis wird so zu einem deutlich lesbaren Zeichen.
| Ort | Typischer Wert | Anmerkung |
|---|---|---|
| Zellplasma in Ruhe | 50–100 nmol/l | durch Pumpen und Bindeproteine niedrig gehalten |
| Blutplasma, ionisierter Anteil | 1,1–1,3 mmol/l | hormonell in engen Grenzen gehalten |
| Hirnwasser | etwa 1,0–1,2 mmol/l | umspült die Synapsen des Gehirns |
| Unmittelbar an einer offenen Pore | 10–100 µmol/l und mehr | nur für Bruchteile einer Millisekunde |
Woher das Calcium im Blut stammt
Der ionisierte Calciumwert im Blut schwankt im Tagesverlauf kaum. Parathormon und Calcitriol sorgen dafür, dass Aufnahme aus dem Darm, Ausscheidung über die Niere und Rückgriff auf körpereigene Reserven zusammenpassen. Die Nahrung liefert den Nachschub. Für Erwachsene nennt die Verordnung (EU) Nr. 1169/2011 einen Referenzwert von 800 mg pro Tag.
| Portion | Calcium, gerundet |
|---|---|
| Emmentaler, 30 g | ca. 310 mg |
| Milch, 200 ml | ca. 240 mg |
| Grünkohl, gegart, 150 g | ca. 200 mg |
| Mineralwasser mit mehr als 150 mg/l, 0,5 l | mindestens 75 mg |
Kanalporen an der aktiven Zone
Die Stelle der Endigung, an der Bläschen mit Botenstoff bereitliegen, heißt aktive Zone. Elektronenmikroskopische Bilder zeigen dort ein dichtes Raster aus Proteinen, in das die Calciumkanäle eingebettet sind. Sie gehören zur Familie der spannungsgesteuerten Kanäle und öffnen sich, sobald die Membran depolarisiert.
Cav2.1 und Cav2.2 im Vergleich
Pharmakologen unterschieden die Kanaltypen zunächst anhand von Giften: Omega-Agatoxin aus dem Gift einer Trichterspinne blockiert den P/Q-Typ (Cav2.1), Omega-Conotoxin aus einer Kegelschnecke den N-Typ (Cav2.2). Viele Synapsen im Gehirn nutzen beide Varianten nebeneinander, in je eigenem Mischungsverhältnis. Ein dritter Typ, Cav2.3 oder R-Typ, liefert an manchen Endigungen einen kleineren Anteil.
Wie der Kanal an seinem Platz gehalten wird
Die Kanäle liegen nicht zufällig verteilt. Gerüstproteine wie RIM und RIM-bindendes Protein halten sie fest, und zwar in wenigen Dutzend Nanometern Entfernung zu den Andockstellen der Bläschen. Fehlt RIM in Versuchstieren, rücken die Kanäle weiter ab, und die Freigabe wird unzuverlässiger.
Sensor und Fusionsapparat
Calcium trägt zu einer normalen Signalübertragung zwischen den Nervenzellen bei.
Gemäß Verordnung (EU) Nr. 432/2012Zwei C2-Domänen, fünf Bindestellen
Synaptotagmin-1 durchquert mit einem kurzen Abschnitt die Membran des Bläschens; der größere Teil ragt ins Zellplasma. Dort sitzen zwei gefaltete Module, C2A und C2B. Bindet Calcium, tauchen Schleifen dieser Module in die Lipidschicht der Zellmembran ein und biegen sie leicht. Mausstudien aus dem Labor von Thomas Südhof zeigten 1994: Ohne Synaptotagmin-1 bleibt die rasche, gleichzeitige Freigabe weitgehend aus, während eine langsamere, verstreute Freigabe erhalten bleibt.
Synaptobrevin, Syntaxin-1 und SNAP-25
Diese drei Proteine bilden den SNARE-Komplex. Ihre langen Helices winden sich vom Bläschen und von der Zellmembran her ineinander, ähnlich einem Reißverschluss. Complexin hält den teilweise geschlossenen Zustand fest, Munc18 und Munc13 ordnen die Partner vorab. Wie wichtig dieses Bündel ist, ließ sich an bakteriellen Toxinen ablesen: Tetanus- und Botulinumtoxine spalten einzelne SNARE-Proteine und unterbrechen so die Freigabe.
Calcium trägt zu einer normalen Signalübertragung zwischen den Nervenzellen bei. Gemäß Verordnung (EU) Nr. 432/2012. Die Angabe beschreibt eine normale Körperfunktion, an der Calcium beteiligt ist. Sie sagt nichts darüber aus, dass eine größere Zufuhr diese Funktion verändert, und sie bezieht sich auf keine Krankheit.
Nanometer zählen: Mikro- und Nanodomänen
Weil Calcium im Zellplasma sofort von Proteinen gebunden und fortgeschafft wird, bleibt ein erhöhter Wert auf eine winzige Wolke um die Pore beschränkt. Rodolfo Llinás, Mutsuyuki Sugimori und Robert Silver machten solche Zonen 1992 an der Kalmarsynapse mit einem lichtemittierenden Protein sichtbar und nannten sie Mikrodomänen.
Der Vergleich zweier Calciumfänger
Einen eleganten Hinweis auf den Abstand liefern zwei künstliche Bindemoleküle. EGTA fängt Calcium langsam, BAPTA sehr schnell. Elis Adler, George Augustine und Kollegen spritzten beide 1991 in die Kalmarendigung: Nur BAPTA hemmte die Freigabe deutlich. Daraus folgt, dass der Sensor so nah an der Pore sitzen muss, dass ein langsamer Fänger zu spät kommt – nach heutigen Schätzungen an vielen Synapsen zwischen 10 und 100 Nanometern.
| Präparat | Geschätzter Abstand | Hinweis aus dem Versuch |
|---|---|---|
| Riesensynapse des Kalmars | sehr eng | EGTA wirkt kaum, BAPTA hemmt |
| Calyx of Held, junges Tier | eher locker, bis über 50 nm | EGTA hemmt merklich |
| Calyx of Held, reifes Tier | enger als beim jungen Tier | Empfindlichkeit für EGTA nimmt ab |
| Korbzellen im Hippocampus | etwa 10–20 nm | Nanodomänen-Kopplung |
Chronik der Befunde seit 1952
Die Kenntnis über Calcium an der Synapse ist in Etappen gewachsen, oft angestoßen durch ein neues Präparat oder eine neue Messtechnik.
| Jahr | Befund | Arbeitsgruppe |
|---|---|---|
| 1952 | spontane Miniatur-Potenziale an der Endplatte, Deutung als Pakete von Botenstoff | Fatt, Katz |
| 1967 | Calcium wirkt nur, wenn es während der Depolarisation vorhanden ist | Katz, Miledi |
| 1967 | Freigabe wächst etwa mit dem Exponenten vier des äußeren Calciumwerts | Dodge, Rahamimoff |
| 1970 | Nobelpreis für Arbeiten zur chemischen Übertragung | Katz, von Euler, Axelrod |
| 1990 | Klonierung von Synaptotagmin | Perin, Südhof und Mitarbeiter |
| 1993 | SNARE-Hypothese der Membranfusion | Söllner, Rothman und Mitarbeiter |
| 2013 | Nobelpreis für den Vesikelverkehr in Zellen | Rothman, Schekman, Südhof |
Seit den 2010er-Jahren liefern Kristallstrukturen Bilder davon, wie Synaptotagmin, Complexin und der SNARE-Komplex aneinanderliegen. Die Grundfrage von Katz und Miledi – wann genau das Calcium da sein muss – lässt sich damit auf die Ebene einzelner Aminosäuren herunterbrechen.
Zur Ausschüttung gefragt
Hängt der Calciumwert im Blutserum von der letzten Mahlzeit ab?
Kaum. Der ionisierte Anteil wird hormonell in einem schmalen Band gehalten, unabhängig davon, ob gerade gegessen wurde. Was die Nahrung liefert, gleicht der Körper über Aufnahme, Ausscheidung und Reserven aus.
Warum nennt die EU-Angabe nur Calcium und nicht auch Natrium?
Gesundheitsbezogene Angaben werden je Nährstoff einzeln geprüft und zugelassen. Für die Übertragung zwischen Nervenzellen liegt in der Verordnung (EU) Nr. 432/2012 der Wortlaut zu Calcium vor; andere Ionen sind darin mit eigenen, anders formulierten Angaben oder gar nicht vertreten.
Taugt das Heft als Ersatz für ein Lehrbuch der Neurophysiologie?
Das ist nicht sein Zweck. Es greift einen einzelnen Vorgang heraus und erklärt ihn allgemeinverständlich. Wer tiefer einsteigen möchte, findet im Heft die Originalarbeiten, auf die sich die Abschnitte stützen.
Wie wird das Themenheft geliefert?
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